Investigadores del Hospital público 12 de Octubre de la Comunidad de Madrid y de la Universidad Complutense de Madrid demuestran que una microbiota rica y diversa, especialmente abundante en bacterias productoras del compuesto denominado butirato, mejora la eficacia de la terapia CAR-T frente al linfoma no Hodgkin. El estudio realizado en muestras de pacientes y modelos animales, sugiere que se podrían administrar nuevas terapias con probióticos o compuestos como el butirato para complementar la inmunoterapia con el fin de mejorar la supervivencia.
La investigación ha utilizado datos y muestras de 84 pacientes con linfoma de Hodgkin de cuatro hospitales de España para estudiar su microbiota. Roberto García-Vicente, investigador, del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre y primer autor del trabajo publicado en la revista científica Clinical Cancer Research, explica que “lo primero que hemos visto es que cuando estos pacientes reciben antibióticos, antes del tratamiento, se asocian con peores respuestas, confirmando lo encontrado en otros trabajos. Pero lo más relevante que hemos observado es una asociación entre la diversidad y la riqueza de la microbiota y la respuesta a las terapias CAR-T. Es decir, que aquellos pacientes que tengan una microbiota más diversa y más rica son los que generan respuestas a más largo plazo”.
A partir de aquí, los investigadores identificaron un grupo de bacterias cuya abundancia era mayor en los pacientes con buena respuesta a las células CAR-T. Concretamente de bacterias productoras de unas moléculas denominadas ácidos grasos de cadena corta y, especialmente uno llamado butirato.
El butirato se perfila así, como un biomarcador que predeciría la respuesta del paciente a la administración de la terapia CAR-T, pero, además, la investigación ha demostrado también en modelos in vitro e in vivo (de ratones) que este compuesto podría mejorar la eficacia de las células CAR-T. Según el doctor García-Vicente “cuando los linfocitos CAR-T, que son unas células del sistema inmune del paciente y modificadas en el laboratorio para reconocer al tumor, se exponen a esa molécula hay una mayor activación de los linfocitos y una mayor capacidad de eliminar el tumor”.
María Linares, investigadora de la Universidad Complutense de Madrid, del Grupo de Hematología del Instituto de Investigación i+12 del Hospital 12 de Octubre e investigadora principal de este trabajo, señala que aún faltaría hacer estudios clínicos para poder validar estos resultados, pero que “a priori pensamos que mejorar la dieta podría tener un beneficio importante en la respuesta a las terapias, en concreto a la terapia con CAR-T, administrar probióticos puede ser algo complementario y que pueda hacer que la terapia tenga una mayor eficacia y, por último, utilizar directamente los compuestos, como el butirato, que produce la microbiota o dar precursores para que esa microbiota pueda crear esos compuestos también podría tener un impacto muy importante. Creemos que hay mucho trabajo que hacer por delante pero que son resultados muy prometedores” concluye.
LAS CAR-T Y LA MICROBIOTA
Las células CAR-T se han convertido en una importante alternativa terapéutica para pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario, logrando tasas de remisión completa del 40-53%. A pesar de estos resultados alentadores, según la doctora Linares entre el 18 y 48% de estos pacientes no responden inicialmente al tratamiento y otros recaen en los primeros meses tras su administración. “Por esta razón, tenemos una necesidad urgente de identificar biomarcadores y factores asociados con la respuesta y el resultado para estratificar a los pacientes que podrían beneficiarse más de la terapia. Este estudio que publicamos se inserta en este contexto”.
El linfoma no Hodgkin de células B es un grupo de cánceres en los que los linfocitos B crecen de manera descontrolada en los ganglios linfáticos o en otros órganos. El linfoma no Hodgkin abarca un amplio espectro de subtipos, que va desde formas indolentes y de crecimiento lento hasta variantes agresivas o altamente agresivas que pueden evolucionar de manera rápida. Es uno de los tumores hematológicos más frecuentes, con una incidencia aproximada de unos 20 casos nuevos por cada 100.000 personas al año, y afecta sobre todo a personas de edad avanzada (la edad media al diagnóstico supera los 65 años). El tratamiento habitual combina quimioterapia e inmunoterapia. Aunque la supervivencia a 5 años es superior al 60 %, cuando los pacientes recaen o no responden al tratamiento inicial el pronóstico empeora, pudiéndose recurrir a un trasplante de médula ósea u otras combinaciones de inmuno-quimioterapia. En los últimos años, la introducción de células CAR-T y de anticuerpos biespecíficos ha mejorado de forma significativa los resultados en pacientes refractarios o en recaída.
La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la formación, el desarrollo y la función del sistema inmunitario humano, por lo que se ha propuesto como biomarcador predictivo y como posible modulador del sistema inmunitario para mejorar la eficacia de la inmunoterapia.
Artículo publicado la revista Clinical Cancer Research: The potential of gut microbiota and butyrate to improve CAR-T cell therapy in non-Hodgkin lymphoma Primer autor: Roberto García-Vicente. Investigadores principales: Joaquín Martínez-López y María Linares.
Proyecto financiado por:
El programa Jóvenes doctores de la Comunidad de Madrid y la Universidad Complutense de Madrid; Plan Nacional del Ministerio de Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: Instituto de Salud Carlos III; Asociación Española Contra el Cáncer; Fundación Cris; Fundación Española de Hematología y Hemoterapia y las ayudas de Formación del Profesorado Universitario el Ministerio de Universidades.
