La levadura Saccharomyces cerevisiae es un hongo unicelular que se ha domesticado empíricamente desde el Neolítico para la elaboración de alimentos y bebidas, como el pan, el vino y la cerveza. En las últimas décadas se ha utilizado como modelo biológico gracias al desarrollo de técnicas genéticas que permiten su sencilla manipulación en el laboratorio, utilizándose en la industria biotecnológica para la producción de biofármacos, como la insulina, o vacunas, como la de la hepatitis B.
Un equipo de la Facultad de Farmacia en la Universidad Complutense de Madrid desarrolla modelos de “levadura humanizada” mediante la introducción en este organismo modelo de genes humanos que codifican importantes dianas farmacológicas, con la finalidad de estudiar estas proteínas humanas a nivel molecular y desarrollar plataformas sencillas y económicas para el descubrimiento de fármacos.
En un artículo publicado en la revista Cell and Molecular Life Sciences, los investigadores complutenses describen el sorprendente comportamiento de MyD88, la proteína adaptadora clave en el funcionamiento de la respuesta inmune innata que desarrollan nuestras células cuando detectan un patógeno mediante receptores especializados denominados “de tipo Toll” (Toll-like receptors o TLRs
Dentro de la célula de la levadura, esta proteína humana ensambla estructuras puntiformes, pero lo hace específicamente en el lugar donde se encuentran las membranas de dos orgánulos: las mitocondrias y el retículo endoplasmático. Mediante un mecanismo aún desconocido la unión entre estas dos membranas define un paisaje molecular que permite la autoasociación y ensamblaje de polímeros de esta molécula.
MyD88 posee dos dominios de autoensamblaje independientes, como si fueran dos piezas de puzle distintas unidas entre sí: una, un dominio llamado “TIR” con el que interacciona con los receptores TLR y otra, un dominio llamado “Death” (común en proteínas que regulan la muerte celular), con el que interacciona con proteínas efectoras que poseen este mismo dominio. Los resultados publicados muestran que el comportamiento observado en levadura depende exclusivamente del dominio “Death”.
Los investigadores han aprovechado este sencillo modelo para diseñar un ensayo basado en la emisión de fluorescencia por las células de manera proporcional a la eficiencia de la interacción entre las moléculas de MyD88, demostrando que la inclusión de una mutación presente en enfermos de macroglobulinemia de Waldenström, una enfermedad oncológica rara, produce una disminución de la señal.
Por consiguiente, el sistema desarrollado en el modelo de levadura puede utilizarse en el futuro para evaluar la función de mutaciones patológicas detectadas en clínica o buscar fármacos inmunomoduladores inhibidores de la autoasociación de MyD88, que interviene en enfermedades autoinmunes de naturaleza inflamatoria o degenerativas, como el lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, respuesta exacerbada a la infección, etc.
