La inflamación es una defensa del cuerpo para luchar contra los patógenos. Sin embargo, cuando se produce de manera desmesurada y generalizada puede ser un agravante de la patología y ocasionar, incluso, la muerte. Una de las formas en que se produce esta respuesta excesiva se conoce como tormenta de citoquinas, un proceso inflamatorio producido por estas proteínas, las citoquinas, que envían una señal al sistema inmunitario para que se active.
“Esta respuesta es la que frecuentemente mata a los afectados por SARS-CoV-2 y no tanto el virus en sí”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Él es uno de los autores del artículo que se publica hoy en Scientific Reports, en el que se reporta una lista jerarquizada de compuestos que potencialmente podrían ayudar a reducir la mortalidad en los enfermos más graves de COVID-19, basándose en su poder para frenar esta tempestad química. Su uso podría, además, ser extensivo a otras patologías en las que también se produce este fenómeno inflamatorio.
Aunque el fallo respiratorio asociado al Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS, por sus siglas en inglés) es la principal causa de mortalidad de la COVID-19, una acumulación de evidencia muestra que la letalidad en un subgrupo de los pacientes graves ocurre debido a la aparición tardía de una tormenta de citoquinas inflamatoria, señala el artículo.
Con la finalidad de encontrar “antídotos”, los investigadores utilizaron los estudios científicos incipientes que surgieron a partir de abril de 2020 y que identificaban los cambios de expresión de genes de las células del pulmón de los pacientes con SARS-CoV-2 que morían por una tormenta de citoquinas. Estos datos se usaron para interrogar la base de datos Connectivity Map, desarrollada por el Broad Institute, perteneciente al MIT y la Universidad de Harvard, que contiene los cambios en la expresión génica que inducen cerca de 5.000 compuestos, incluyendo todos los medicamentos aprobados para su uso clínico.
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El objetivo era identificar potenciales “antídotos”, compuestos que indujesen cambios en la expresión de genes opuestos a los que se observan en los pacientes de COVID-19. “El estudio predice que los glucocorticoides como la dexametasona deberían ser efectivos para combatir la mortalidad en los pacientes de COVID-19, lo que era reconfortante ya que, de hecho, estos medicamentos son, entre otros, los que se usan en los hospitales para combatir la muerte por COVID-19”, señala Fernández-Capetillo.
Para su sorpresa, los investigadores identificaron -y validaron posteriormente in vitro– que los inhibidores de la proteína MEK, comúnmente utilizados en tratamientos oncológicos, tenían un fuerte efecto antiinflamatorio. “Creo que esta propiedad antiinflamatoria de los inhibidores de MEK es bastante desconocida, y es importante que se conozca porque aumenta nuestro arsenal de compuestos antiinflamatorios que contribuyen a mitigar la tormentas de citoquinas que se pueden dar en varios contextos, como después de un trasplante, quimioterapia, y otras enfermedades infecciosas incluida la COVID-19”, comenta el bioquímico.
Los investigadores enfatizan que, en cualquier caso, cualquier terapia basada en fármacos antiinflamatorios -incluidos los glucocorticoides- debe ser restringida a las fases tardías y severas de la COVID-19, ya que el uso de terapias antiinflamatorias en fases tempranas de la enfermedad limitaría la eficacia del sistema inmune en su lucha contra la infección.
Otro aspecto reseñable es que todos los análisis del estudio convergen en indicar que las hormonas femeninas podrían combatir la tormenta de citoquinas, lo que podría contribuir a entender por qué los hombres sufren una mayor severidad de la patología. “También, sería consecuente con el hecho de que la diferencia de mortandad por sexo se mitiga en edades avanzadas, cuando ya aparece la menopausia y los niveles de estrógenos disminuyen”, explica Fernández-Capetillo.
El trabajo, que ofrece una visión panorámica de las drogas conocidas y disponibles con potencial para combatir la tormenta de citoquinas, se puso a finales de 2020 en un repositorio público, “con el objetivo de poner el conocimiento al alcance del mayor número de gente posible”, mientras se revisaba el paper. “Prácticamente todas las moléculas que en su momento predijimos, han sido validadas en trabajos posteriores por otros grupos, lo que es gratificante”, indica el investigador.
Finalmente, y además de predecir drogas que podrían combatir la tormenta de citoquinas, el trabajo también reporta compuestos que potencialmente podrían agravar esta patología. Como podría esperarse, esta lista incluye drogas que, o bien activan el sistema inmune, o potencian la inflamación. Pero, además, revela posibles interacciones con algunos tratamientos oncológicos o con la ruta de señalización por insulina que podrían también tener un impacto negativo en la severidad de la tormenta de citoquinas de los pacientes de COVID-19.
Con la ayuda de la Unidad de Bioinformática del CNIO, el estudio “ha sido en gran medida fruto del trabajo perseverante de la estudiante Laura Sánchez-Burgos quien, durante lo más duro del confinamiento en Madrid, recurrió a aproximaciones computacionales para poder, desde casa, ser de ayuda e investigar en problemas relevantes asociados al SARS-CoV-2”, destaca Fernández-Capetillo.
En cualquier caso, tal y como aclaran los autores en el propio texto del artículo, el objetivo de este estudio no es proponer indicaciones clínicas concretas para ninguno de estos agentes, sino simplemente contribuir en el contexto de la crisis sanitaria actual, proporcionando ideas sobre fármacos que podrían ayudar a combatir la mortalidad en pacientes de COVID-19, y que otros grupos pudiesen comprobar experimentalmente en modelos preclínicos de la enfermedad.
